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揭秘免疫微环境，开启调养新视线！
尽管免疫调养也曾透顶调动了的调养神色，但在胃癌（GC）中，捏久灵验的疏漏仍然有限。肿瘤微环境（TME）的异质性促使了免疫逃跑，从而导致对传统疗法和免疫调养的耐药性。了解潜在的分子机制并靶向免疫抵制性的TME，将有助于提高免疫调养的疗效并改善患者预后。该篇综述转头了胃癌TME研究的最新进展，并提供了除免疫查验点抵制剂除外其他潜在调养神色，从而为GC的个性化调养提供新的想路和神色。本文特将该综述要点梳理如下，以飨读者。
研究布景
GC是人人发病率第5和弃世率第4的恶性，患者的预后较差，5年糊口率<10% [1-2] 。GC的发生发展受到遗传、感染、饮食风尚和环境稠浊等一系列表里因素的共同影响。此外，特异性因素如GC中启动基因的变异、幽门螺杆菌感染，以及升沉性肿瘤细胞变成的恶性腹水等，均影响GC的进展 [3-4] 。尽管免疫查验点阻断（ICB）疗法为癌症调养带来了创新性的转移，但针对晚期GC调养，免疫调养疏漏率依然有限。连年来，单细胞RNA测序（scRNA-seq）工夫的速即发展冉冉深化了对GC肿瘤异质性和肿瘤免疫微环境（TIME）的相识。同期，新兴的单细胞工夫也为TIME的空间组织的研究提供了机遇，为探索GC新式调养神色以及改善患者预后提供了新的但愿 [5-7] 。
TME中的基因组启动
通过对GC全基因组和全外显子组测序（WES）的深刻研究 [8] ，不仅再次考据了既往已知与GC密切联系的突变基因，如TP53、ARID1A和CDH1，还进一步揭示了多种与GC亚型特异性联系的突变基因，包括RHOA、MUC6、CTNNA2、GLI3、RNF43等基因。举例在一项基因工程小鼠模子中，敲除肿瘤抵制因子CDH1，RHOA突变粗略引导肿瘤增殖和更具侵袭性的升沉后劲 [9-10] 。此外，另一项包含1335例GC患者的基因组分析揭示了亚型特异性的启动基因，如PIGR和SOX9，这两个基因在GC的饱和亚型及恶性腹水开头的肿瘤细胞中显贵富集 [11-12] 。其中PIGR参与免疫球卵白A的转胞作用，与极性齐全性和粘膜免疫联系 [13] 。而SOX9是GC中上调进度最高的SOX基因之一，且在原发性和升沉性GC中均抒发升高，已被一项前瞻性研究证实为肠化生的关键启动基因之一。这些发现突显了GC中基因组启动因素与TIME之间识龟成鳖的互相作用关系。因此，对这些分子调动过甚对免疫转移影响的深刻相识，有望为确立新式调养计谋以克服免疫抵制、改善晚期GC患者预后开拓新的谈路。
胃癌TME中的细胞与分子机制
胃癌TME是一个高度复杂的生态系统，主要由淋巴细胞、内皮细胞、癌联系成纤维细胞CAFs）、髓系细胞[包括肿瘤联系巨噬细胞（TAMs）、髓源性抵制细胞（MDSCs）和中性粒细胞]等构成。这些要素通过互相作用并分泌千般因子，显贵影响着癌症的进展与升沉。
在胃癌TME中，T细胞耗竭是一个显贵特征 [14-15] ，这种耗竭景况减弱了T细胞的抗肿瘤作用，使得肿瘤细胞难以被灵验吊销，加快了肿瘤的捏续进展与恶化。TME不仅抵制免疫疏漏，从而来落魄抗肿瘤免疫响应，还通过基质要素来促进肿瘤的发展。TAMs看成浸润于肿瘤组织中的巨噬细胞，通过参与肿瘤的发生、发展、侵袭、升沉经由，在肿瘤滋长、肿瘤血管生成、免疫转移等方面进展着遑急作用 [16-18] 。举例，M2型TAMs通过分泌IL-10等炎症因子，促进免疫逃跑，并与患者不良预后联系 [19-20] 。此外，TAM繁衍的CXCL8可通过引导GC中巨噬细胞上PD-L1的抒发来抵制CD8+ T细胞功能 [21] ，进一步影响肿瘤免疫逃跑和进展。MDSCs则通过多种机制促进肿瘤进展，包括上调GC细胞中的CXCL1抒发以及通过S100A8/A9进展免疫抵制作用。中性粒细胞在TME中也等闲存在，与疾病进展联系，并与患者糊口呈负联系 [22-23] 。CAFs看成TME中最丰富的基质细胞类型，通过引导慢性炎症景况和分泌免疫转移细胞因子，进一步股东了GC的肿瘤侵袭或耐药性。此外，ENS与癌细胞之间的等闲串扰也对GC进展产生了遑急影响，如增强癌细胞上PD-L1的抒发等机制，促进了免疫逃跑风景的发生。
因此，深刻探究GC的TME这些细胞和分子机制之间的互相作用，关于确立新的调养计谋和提高患者糊口率具有遑急真谛。
TME的代谢异质性
肿瘤细胞和免疫细胞的养分竞争激励代谢重编程，进而产生免疫耐受。GC特异的RHOA Y42C突变在低葡萄糖条款下通过激活PI3K–AKT–mTOR信号通路增多游离脂肪酸生成，这些脂肪酸被转移性T（Treg）细胞愚弄，缩小了对GC的免疫响应，领导代谢互异与分子特征联系[24]，可为GC患者罗致特定调养神色提供踪影。
此外，空间代谢组学、脂质组学与ST工夫的抽象分析露馅，肿瘤周围淋巴组织（PLT）的谷氨酰胺水平较远方淋巴组织（DLT）显贵缩小，而GLS基因和谷氨酰胺转运体基因SLC1A5在PLT中的抒发更高，标明谷氨酰胺被过度愚弄。谷氨酰胺在转移免疫细胞（如巨噬细胞极化和T细胞活化）中进展关键作用，有助于提高TIME中的抗肿瘤活性。同期，研究发现组胺抒发缩小且浸润性免疫细胞虚浮，组胺能增强T缓助细胞1型（Th1）响应并促进髓系细胞分化以抵制肿瘤。这些发现为TIME内代谢物、脂质和基因抒发的空间特征提供了深刻成见。
TME异质性的调养计谋
化疗仍然是晚期GC患者的基本调养技巧，而免疫查验点抵制剂的进展为晚期GC调养带来了新的但愿。在多项Ⅲ期研究中，免疫查验点抵制剂说合化疗显贵改善了晚期HER2阴性GC患者的糊口结局。可是，大部分GC患者对PD-1/PD-L1或CTLA-4抵制剂的捏久疏漏有限，这可能与GC的基因组景况或TME的异质性研究[25]。成纤维细胞活化卵白（FAP）高抒发已被详情为GC不良预后的预测因子[26]，但径直靶向CAF记号物的调养神色在临床磨真金不怕火中并未露馅出显贵益处[27-28]。斟酌到CAFs在TIME中进展的作用，改日计谋应侧重于通过阻断CAF介导的免疫抵制来转移肿瘤免疫微环境（TIME）内的免疫疏漏，而非只是靶向特定CAF群集。
小分子多靶点酪氨酸激酶抵制剂（TKI），如瑞戈非尼等，也在GC调养中展现出后劲。这些TKI通过不同机制影响TIME，并与ICB说合使用，露馅出增强的抗肿瘤活性[29]。嵌合抗原受体（CAR）-T疗法看成一种创新疗法，亦然当今GC领域的研究热门之一。尽管CAR-T疗法在实体瘤中的灵验性仍然有限，但针对特定肿瘤联系抗原（TAA）的CAR-T疗法，如CLDN18.2和CDH17，已在临床磨真金不怕火中露馅出令东谈主饱读吹的恶果[30-32]。这些疗法通过激活个体的T细胞来灵验靶向并摒除肿瘤，为GC患者提供了新的调养但愿。
·揣度·
在TIME内，免疫细胞、间质细胞与肿瘤细胞间的存在着复杂的互相作用，给肿瘤增殖、转移及免疫逃跑提供了契机。因此针对GC的调养计谋，必须全面考量TME的异质性、免疫抵制组分，以及与传统免疫查验点阻断疗法或化疗的说合应用。此外，深刻探究髓系细胞类型及CAFs的特定变装，关于精确靶向调养计谋真的立具有决定性真谛。尽管现时GC调养技巧，诸如ICB疗法和化学疗法，已初显奏凯，但肿瘤免疫微环境的异质性仍是亟待克服的首要辛苦。通过精确靶向这些免疫抵制组分，有望进一步擢升免疫调养的疏漏率，并改善患者的临床结局。
改日研究应贵重于揭示GC中髓系细胞类型的异质性，相较于CAFs，这一领域的剖析尚显不及。同期，应积极探索这些细胞群体中隐敝的新式调养靶点，以期为患者带来新的调养但愿。
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